点击上方“癌度”蓝字 爱上我～您的私家肿瘤防治秘书专业的团队以匠人精神每天检索、提炼肿瘤各个方面的信息，抽丝剥茧地把干货信息呈递给您我们别无他求，只为您用最少的时间获取最有价值的信息，将这个疾病“度”过去。癌度日报——您每天都值得一读。KRAS、BRAF与结直肠癌的靶向治疗结直肠癌是世界的第四大肿瘤类型，每年导致50万的患者死亡。从某种程度讲，肠癌也是一种富贵病，食用红肉和脂肪、缺乏运动会明显地增加罹患肠癌的风险。晚期肠癌患者通过手术治愈的希望不大，唯一有望的是借助基因测序技术使用恰当的靶向治疗、免疫治疗来最大化地获益。结直肠癌很多是遗传的，如APC基因突变、DNA错配修复基因突变的患者（见图1，与结直肠癌相关的基因突变），一生患结直肠癌的概率非常高，预防结直肠癌一个是做遗传性结直肠基因检测，另外是注重生活饮食、每年常规的体检等。对于肠癌的精准医疗方面的知识不可能通过一篇文章完全阐释清楚，该贴的初衷是用来回答一个患者家属的咨询，结直肠癌的KRAS突变频率很高，可以像肺癌那样直接使用下游的MEK抑制剂吗？如司美替尼、曲美替尼，如果一个病友这样做效果好，是不是说明这个方式是合适的，因此我们主要围绕基因，尤其是KRAS基因来做相应的探寻。1结直肠癌的相关基因概览对于结直肠癌的分子遗传变异的介绍，我们从多个文献综合出了一个图表，展示出来给大家，需要注意的是这个图表阐释的一些基因并没有包含全面，如EGFR、PIK3CA等。但是一些中心的基因如KRAS、BRAF，以及遗传易感基因都在这里了。详细请见下图1.图1：结直肠癌相关的原癌基因、抑癌基因及其生物学功能2肠癌的RAS基因突变肠癌中一个比较关键的基因是KRAS基因，KRAS的第二号外显子突变存在于45%的结直肠癌中，涉及到肿瘤的发生、增殖和进展等。KRAS的其他外显子突变、NRAS等突变也占了10%的比例。目前的临床研究证实，存在RAS突变的肠癌患者不能从EGFR靶点的靶向治疗中受益，不论是EGFR的单抗西妥昔单抗、帕尼单抗，还是小分子酪氨酸酶抑制剂，如厄洛替尼、吉非替尼这些。KRAS在肠癌的突变频率很高，针对该基因的靶向治疗是一个美丽的理想。但是直接抑制KRAS蛋白比较困难，第一是KRAS蛋白和GTP结合的比较紧密，而且二者经常处于一种结合状态；第二是KRAS的活性位点缺乏像是口袋一样的药物结合区域。一个变通的方式就是攻击KRAS基因的下游，进而阻断整条信号通路。但是由于信号通路之间的交联、下游效应因子的激活、反馈环激活等多种因素（见图2），单独抑制MEK某一条信号通路的临床获益并不理想。策略是联合使用靶向MAPK信号通路的多个基因的多种治疗药物，以此来有效地抑制RAS的活性。 图2：BRAF被反馈后的反馈激活上面的图展示的是如果使用某种药物抑制某个基因，但是肿瘤会进化出一种机制反馈激活上游的靶点。当然逻辑上讲下游BRAF抑制了，再怎么激活上游不也没有用吗？其实不是这样的。即使使用药物阻断BRAF，抑制剂也不是把所有的BRAF蛋白的活性都抑制了，另外信号通路之间还有交叉，上游靶点的替代性高表达、高活性，可以通过其他旁路绕过被抑制的靶点，进而促进肿瘤细胞增殖。下面有个例子是讲的肠癌患者BRAF基因V600E突变使用维罗非尼和上游的EGFR靶点药物联合会较好，单独抑制BRAF基因则效果不好。图3：结直肠癌中MAPK、PI3K和Wnt信号通路的交叉上面这个图是肠癌的信号通路，可以看到它们之间存在一定的交叉关系。图中红色方框里是MEK抑制剂，用来对付KRAS或BRAF突变的。但是肿瘤细胞进化出很多方法去激活平行的信号通路来拮抗MEK的抑制。在体外的肠癌细胞或老鼠模型里证实，存在KRAS或BRAF突变的情况下，不管PI3K信号通路是否激活，如果在抑制MEK的同时，联合抑制PI3K信号通路，比如使用mTOR抑制剂（蓝色方框的药物），或者PI3K的抑制剂（绿色方框的药物），或者AKT的抑制剂（黄色方框的药物MK2206），再或者IGF-1R的抑制剂（粉红色的方框的药物OSI-906），也就是在抑制MEK的同时，在任何一个环节去相应地阻断PI3K信号通路，则可能缓解MEK抑制剂的耐药性问题。同时抑制PI3K和MAPK信号通路的临床I期试验表明，同时使用两个信号通路的抑制剂，肠癌患者的肿瘤缩小范围再2%-64%，呈现出较好的疗效。下图是目前正在开展的一些临床试验，特点都是对结直肠癌患者进行双重抑制。图3：正在开展的针对结直肠癌患者双重抑制的临床试验，联合用药基本上都涉及对MEK和PI3K信号通路的双重抑制。 患者和家属可以跟进一下上图的临床试验，看是否有参加的可能性，后者跟进一下相应的临床数据，当然“癌度”也会第一时间跟进并给大家报道。3肠癌患者不要一直用EGFR的爱必拓对于RAS野生型的患者而言，进行EGFR靶点的靶向治疗，后续会逐渐产生耐药，耐药的一大原因也是RAS或BRAF产生了相应的突变。几个研究表明这一个概率可以高达96%，也就是96%的最初使用西妥昔单抗或帕尼单抗的患者最后会发展出现了KRAS、NRAS、BRAF的突变，这是一个恐怖的数字。但是2015年的一篇研究发现，如果EGFR靶点的西妥昔单抗导致了KRAS突变的产生，把西妥昔单抗撤掉，则KRAS这一耐药突变也慢慢消退，肿瘤细胞变得重新对EGFR单抗药物敏感。这一研究是基于对患者的血浆游离ctDNA持续健康获得的，也在后面的第4篇参考文献里，有兴趣的读者可以读一下。图4：如果移走EGFR靶点的爱必拓，则KRAS耐药基因突变也逐渐丢失。所以，当某个靶向药物耐药了，就不要一直再用那个药物了，这不是简单地加大计量可以解决的问题，加大计量反而更加促进了耐药基因突变。相反应该移走耐药基因的选择压。这个道理对于EGFR基因的C797S和T790M顺式构型突变是一样的。需要注意的是，这一思维是文献的研究，没有写到指南里，临床上也没有医生会这么用。4BRAF基因V600E突变不能只使用维罗非尼肠癌患者如果存在BRAF基因V600E的激活突变，使用维罗非尼。因为这个药物批准用于BRAF基因V600E突变的黑色素瘤患者，所以按照精准医疗的理念，同样存在BRAF基因V600E的结直肠癌患者应该也用维罗非尼才对。其实往往效果不是很好，因为结直肠癌细胞会反馈激活EGFR靶点，使得尽管存在BRAF抑制剂的情况下，EGFG的激活仍可以驱动肿瘤增殖，如果同时使用上BRAF抑制剂联合EGFR的抑制剂（西妥昔单抗或吉非替尼、厄洛替尼都行），结果就可以产生协同效应，至于为何维罗非尼在黑色素瘤可以那么好地抑制BRAF的V600E，原因是黑色素瘤里的EGFR基因表达量较低，所以反馈激活耐药不起作用。这一研究是发表在Nature杂志的研究论文，可不是小杂志，是让我自己比较大跌眼镜的，我一直以为基因突变需要抑制的是下游，而上游是没有必要去管的。图5：BRAF和EGFR抑制剂联合使用，可有效抑制结直肠癌细胞的增殖。 见上图，WiDr和VACO432是两种存在BRAF突变的结直肠癌细胞，如果维罗非尼（PLX4032）和吉非替尼、厄洛替尼联合使用的话，可以导致肠癌细胞的凋亡，降解产生的PARP片段出现。而C和D图是老鼠的模型里，西妥昔单抗联合维罗非尼（PLX4032）可以导致肿瘤细胞缩小。5总结现在我们回到写这个文章的初衷，就是结直肠癌患者既然存在那么高的RAS基因突变，是否可以直接使用AZD6244（司美替尼），或曲美替尼这些MEK抑制剂，如果BRAF突变是否可以直接使用维罗非尼，这在基因检测报告里都是会这么建议的。如果您通篇看完帖子，应该会理解不是这么简单。如果单用MEK抑制剂有效，那么是属于幸运，如果无效不敏感，或者可以试试联合PI3K信号通路的药物，如mTOR的依维莫司、雷帕霉素等。如果BRAF突变无效，则可以考虑下联合EGFR靶点的靶向药物，以解决可能出现的反馈激活的问题，这都是有在进行的临床试验，或相应的高水平文献发布的，可不是瞎胡指挥，如果单独MEK抑制剂无效了，可以往这两个方向去思考，但是究竟该联合哪一种？这个谁也说不情况。一个方式是尽可能最快捷、准确地判断出这些信号通路的基因突变情况，包含基因突变、蛋白高表达等，当然这需要及时准确地获取样本，使用恰当有效的检测手段，如果不能实现这一点，就是属于盲试了，这个需要有一种恰当的监控疗效的方式，如肿瘤标志物，或者影像学指标等。参考文献：1、Munteanu I,et al. Journal of Medicine and Life Vol. 7, Issue 4, October-December 2014, pp.507-511.2、Prahallad A, et al. Nature, 2012 Jan 26;483(7387):100-103.3、Daniel H Ahn, et al. World J Gastroenterol 2016 July 7; 22(25): 5668-5677.4、Siravegna G, et al., Nat Med. 2015 Jul;21(7):795-801.5、Hoeflich, K.P, et al., Cancer Res. 2012, 72, 210–219.6、Shimizu, T, et al., Clin. Cancer Res.2012, 18, 2316–2325.微信：癌度微博：癌度官微长按识别图中二维码帮助癌症患者查找和检索相似病友科普肿瘤基因检测知识正确地选择靶向药物走精准治疗之路“癌度”移动服务平台介绍 ★我们是谁：国内肿瘤专科医院的医生，肿瘤基因检测公司的报告解读和咨询师。 ★我们的目标：致力于打破肿瘤精准医疗的信息孤岛，使患者和家属受益。★我们的服务：基因检测服务，肿瘤基因检测前的咨询，检测后的报告解析和用药建议。★我们的使命：更好地帮助患者成功抗癌、与癌共舞。声明：本微信平台未注明来源的内容，皆为胡杨众联所有，转载请注明出自"癌度"，否则将追究法律责任。本微信号注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作为观点分享，版权归原作者所有，如有侵权，请发信至：Info@guardle.com。 关注更多基因与肿瘤的资讯 点击下方“阅读原文”查看更多